鸦胆子油乳剂在制备药物中的用途的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及鸦胆子油乳剂在制备药物中的用途。

背景技术：

2.鸦胆子为苦木科鸦胆子属植物鸦胆子 (l.)merr的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收，除去杂质，晒干。鸦胆子始载于清代赵学敏所著的《本草纲目拾遗》。中华人民共和国药典中收载的功效为清热解毒，截疟，止俐，腐蚀赘疵。用于病疾，疟疾；外治赘疵，鸡眼。早在50年代，就有报道表明鸦胆子油对外耳道乳头状瘤及喉乳头状瘤有一定疗效。70年代又发现鸦胆子水针剂及鸦胆子油静脉乳对宫颈癌，消化道癌有良好疗效。目前临床上主要使用的是鸦胆子油乳剂，通常为鸦胆子油乳注射液或鸦胆子油口服乳液，主要用于治疗肺癌，肺癌脑转移以及消化道癌症。

3.口腔溃疡俗称“口疮”，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位。口腔溃疡是口腔科中最常见、且经常反复发作的疾病，在人群中的患病率很高，可高达20％以上，患病率居口腔黏膜病之首。其中，复发性口腔溃疡最为多见，大约占口腔溃疡的90％以上，主要表现为圆形或椭圆形的凹陷性黏膜缺损，周围红肿，缺损处有黄白色伪膜覆盖。

4.复发性口腔溃疡又称复发性口腔溃疡(，rou)、复发性口疮()或()，灼痛是其突出特征，顾冠以“阿弗他”名(希腊文为“灼痛”之意)，外观为单个或者多个大小不一的圆形或椭圆形溃疡，表面覆盖灰白或黄色假膜，中央凹陷，边界清楚，周围黏膜红而微肿。具有周期性、复发性、自限性的特征，年龄不拘，发病年龄估计在10～20岁之间，女性较多。属于口腔粘膜的慢性炎症性溃疡性疾病。具有自限性且周期性反复发作，病程一般为1到2周，发作时具有明显的灼痛感，影响患者进食，给患者带来很大的痛苦。严重影响患者的生活质量，包括进食、饮水、刷牙、说话等日常生活，甚者部分口腔溃疡患者疼痛难忍，病程反复可持续几年至数十年。

5.复发性口腔溃疡病因较为复杂，且个体差异性较大，其发病机理目前尚未完全明确。近年来研究表明，复发性口腔溃疡病可能是一种或几种因素相互作用导致发病的。例如，机体免疫活性细胞亚群的失衡或者唾液中分泌型免疫球蛋白(sig a)水平的高低会引起复发性口腔溃疡病的发病；而遗传、细菌感染也同样能够诱发复发性口腔溃疡病。

6.目前现代医学针对口腔溃疡以局部治疗和全身治疗为主。局部治疗由于药效作用局限，因此容易复发。全身治疗虽有一定的疗效，但长期服用副作用比较明显。除此之外，也有用激光、低频超声、微波、紫外照射等物理疗法以及局部封闭法进行治疗并取得不错的疗效。但对于病情比较严重且经常复发或长期不愈的患者，这种治疗方式的治疗费用往往比较高。

7.因此，对于口腔溃疡目前尚无特效药物可以完全根除。

技术实现要素：

8.本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：

9.鸦胆子油乳剂能透过血脑屏障，在脑内产生较高的浓度，并能使颅内压下降。鸦胆子油不仅用于治疗肺癌、肺癌脑转移、肝癌、胃癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤，还可用于治疗慢性胃炎、结肠炎和尖锐湿疣等非肿瘤疾病。虽然鸦胆子油乳剂已知可以用于治疗胃炎、结肠炎的消化道炎症，但鸦胆子油乳剂是否可以用于治疗口腔溃疡仍是未知的。这是因为，胃炎的产生是由于幽门螺杆菌感染引起的，而结肠炎的产生是由于胃酸分泌异常或幽门螺杆菌(h.)感染引起的，胃炎或结肠炎与口腔溃疡的发生原因不同，现有的治疗胃炎或结肠炎的药物并不能用于治疗口腔溃疡，现有的用于治疗口腔溃疡的药物也不能用于治疗胃炎或结肠炎。所以说，能用于治疗胃炎或结肠炎的药物与用于治疗口腔溃疡的药物，二者之间没有必然的联系，甚或是依据现有技术，二者之间是不可通用的。

10.然而，本申请的发明人却意外而惊喜地发现，鸦胆子油乳剂在治疗或预防口腔溃疡方面，效果显著。

11.基于此，本申请提出了鸦胆子油乳剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防口腔溃疡。

12.根据本发明的实施例，所述药物用于治疗或预防复发性口腔溃疡。发明人发现，鸦胆子油乳剂在治疗或预防复发性口腔溃疡中的效果更加显著。

13.根据本发明的实施例，所述鸦胆子油乳剂是以口服制剂、喷雾剂或注射剂的形式提供的。

14.根据本发明的实施例，所述鸦胆子油乳剂是鸦胆子油乳注射剂或鸦胆子油口服乳液。

15.根据本发明的实施例，所述鸦胆子油乳剂包括鸦胆子油以及乳化剂。

16.根据本发明的实施例，所述乳化剂为磷脂。

17.根据本发明的实施例，所述乳化剂为卵磷脂或豆磷脂。

18.根据本发明的实施例，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

19.根据本发明的实施例，所述鸦胆子油与所述乳化剂的体积质量比为(95～105ml)：(12～17g)。

20.上述应用中，所述的鸦胆子油可以是市售的鸦胆子油，也可以是通过本领域已知的提取鸦胆子油的一般方法制备，如，取鸦胆子，粉碎，加入石油醚提取，合并提取液，回收石油醚等步骤粗提制得，也可以是粗提后的鸦胆子油经过吸附、过滤等方法除去色素、杂质等成分后得到的鸦胆子油，其总酸量，按油酸计算质量分数均不得少于90.0％，为黄色的澄明液体；气特异，味苦。

21.本发明所述鸦胆子油乳剂，一般通过在鸦胆子油中加入大豆磷脂、等张调节剂、稳定剂等辅料乳化均质制备得到。

22.采用本发明所述药物治疗口腔溃疡的给药方法，可以是口服给药或者静脉注射给药或者喷射给药。

23.根据本发明的实施例，所述鸦胆子油乳剂以口服制剂的形式提供。鸦胆子油口服乳液的制备方法可参考如下：15g豆磷脂与水混合，转入到高速组织捣碎机内(8000转/分)，搅拌三次，每次3分钟，使其分散均匀，加入温热的100ml鸦胆子油，搅拌9分钟，使其成为初

乳液，并加水使成，再转入到高压乳匀机内，匀化1～2次，使其均匀后，灌封，灭菌，包装，即得。

24.根据本发明的实施例，所述鸦胆子油乳剂以注射制剂的形式提供。鸦胆子油乳注射液制备方法可参考如下：取15g豆磷脂与温热的25ml甘油与适量注射用水混合，转入到高速组织捣碎机内(8000转/分)，搅拌二次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀，加入温热的100ml鸦胆子油(粗提后的鸦胆子油经过吸附、过滤等方法除去色素、杂质等成分后得到的鸦胆子油)，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳剂，加入注射用水至，再转入到高压乳匀机内(40mpa)匀化三次，滤过，取滤液，灌封，灭菌，即得。

具体实施方式

25.下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

26.实施例1

27.鸦胆子油口服乳液处方及制备工艺

28.处方

29.鸦胆子油 100ml

30.大豆磷脂 15g

31.甘油 25ml

32.加注射用水至

33.制备工艺

34.鸦胆子油的制备：

35.将鸦胆子药材800g用粉碎机粉碎后，用石油醚200kg在提取罐中25℃浸泡24小时；浸泡液流入蒸馏罐，60℃蒸馏石油醚；蒸馏出的石油醚经冷凝器冷凝，回到提取罐中，浸泡已粉碎的药材，反复提取4次，每次馏出的石油醚回到提取罐浸泡药材的时间为30分钟；将蒸馏罐中的石油醚提取液先80℃加热回收，再在-0.01mpa，80℃下减压蒸馏回收，至无馏出液时，石油醚回收完毕，蒸馏罐中余下的油状液体；将该油状液体加入110℃条件小活化2小时备用的46g活性炭(颗粒碳zx-500)，110℃加热进行吸附脱色20分钟，过滤即得。

36.鸦胆子油口服乳液的制备

37.以上二味，取15g豆磷脂与水混合，转入到高速组织捣碎机内(8000转/分)，搅拌三次，每次3分钟，使其分散均匀，加入温热的100ml上述制备所得鸦胆子油，搅拌9分钟，使其成为初乳液，并加水使成，再转入到高压乳匀机内，匀化2次，使其均匀后，灌封，灭菌，包装，即得鸦胆子油口服乳液。

38.实施例2

39.实施例1所得的鸦胆子油口服乳液对复发性口腔溃疡大鼠溃疡数目及面积的影响。

40.材料

41.spf级雄性sd大鼠，32只，体质量220～300g，购自长春长生生物科技股份有限公司；由实施例1所得的鸦胆子油口服乳液。

42.方法

43.将32只sd大鼠随机分成4个实验组，分别为：模型组，低剂量组，中剂量组，高剂量组，每组8只。将全部大鼠脊柱两侧剃毛后消毒，两侧均皮内注射完全弗氏佐剂0.1ml，每周注射一次，共注射三次。注射结束后观察大鼠口腔溃疡发病情况，结果发现在注射结束的第7天，大鼠均出现口腔溃疡症状。然后在第8天，除模型组外，其他各组均给予鸦胆子油口服乳液灌胃给药，分别按225mg/kg、450mg/kg、900mg/kg三种剂量的鸦胆子油口服乳液进行口服灌胃，每天给药三次，给药间隔4小时，连续口服灌胃7天；而模型组大鼠口服灌胃1ml/100g的无菌生理盐水，每天给药三次，给药间隔4小时，连续口服灌胃7天，整个试验周期，各组大鼠均自由摄水摄食。

44.溃疡数目及面积测定：各组对大鼠分别在给药后的第1天、第3天、第7天进行麻醉，给予0.3％的戊巴比妥钠进行腹腔注射，注射剂量为1ml/100g。统计溃疡数目，并采用游标卡尺测量溃疡的最大横径(d1)、最大纵径(d2)，计算溃疡面积＝0.25

×

π

×

d1

×

d2(π＝3.14)。

45.观察指标：观察模型组与治疗组中大鼠溃疡数目及溃疡面积之间的差异情况。

46.统计学处理：数据统计分析采用.0统计软件，数据采用表示，比较采用完全随机设计单因素方差进行比较，组间比较采用lsd-t进行两两比较，若有差别，即具有统计学意义；采用重复性测量方差分析，对各组大鼠给药后不同时刻指标进行比较；p＜0.05即认为差异显著具有统计学意义。

47.各组大鼠给药后溃疡数目及面积组间、时间及交互比较，差异均有统计学意义(p＜0.05)。低、中、高剂量组给药后溃疡数目及面积均显著低于对照组(p＜0.05)，中剂量组及高剂量组给药后溃疡数目及面积均显著低于低剂量组(p＜0.05)，高剂量组给药后溃疡数目及面积显著低于中剂量组(p＜0.05)；低、中、高剂量组给药后3天、7天溃疡数目及面积均显著低于给药1天(p＜0.05)，低、中、高剂量组给药后7天溃疡数目及面积均显著低于给药3天(p＜0.05)，对照组给药后各时刻溃疡数目及面积差异无统计学意义(p＜0.05)，结果见表1。

48.表1各组给药第1、3、7天大鼠溃疡数目及面积变化比较(n＝8，)

[0049][0050]

注：与对照组比较，

a p＜0.05；与低剂量组比较，

b p＜0.05；与中剂量组比较，

c p＜0.05；与给药1天比较，

d p＜0.05；与给药3天比较，

e p＜0.05。

[0051]

实施例3

[0052]

由实施例1所得的鸦胆子油口服乳液对复发性口腔溃疡大鼠溃疡的预防作用。

[0053]

材料

[0054]

spf级雄性sd大鼠，32只，体重220～300g，由长春长生生物科技股份有限公司提供，由实施例1所得的鸦胆子油口服乳液。

[0055]

方法

[0056]

将32只sd大鼠随机分成4个实验组，分别为：模型组，低剂量组，中剂量组，高剂量组，每组8只。将全部大鼠脊柱两侧剃毛后消毒，两侧均皮内注射完全弗氏佐剂0.1ml，每周注射一次，共注射三次。在注射完全弗氏佐剂的第一天，除模型组外，其他各组均给予鸦胆子油口服乳液灌胃给药，分别按50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg三种剂量的鸦胆子油口服乳液进行口服灌胃，每天灌胃一次，连续给药14天；而模型组大鼠口服灌胃1ml/100g的无菌生理盐水，每天灌胃一次，连续给药14天，整个试验周期，各组大鼠均自由摄水摄食。

[0057]

溃疡数目及面积测定

[0058]

各组对大鼠分别在给药后的第7天、第14天进行麻醉，给予0.3％的戊巴比妥钠进行腹腔注射，注射剂量为1ml/100g。统计溃疡数目，并采用游标卡尺测量溃疡的最大横径(d1)、最大纵径(d2)，计算溃疡面积＝0.25

×

π

×

d1

×

d2(π＝3.14)。比较模型组与治疗组中大鼠溃疡数目及溃疡面积的差异情况。

[0059]

统计学处理

[0060]

数据统计分析采用.0统计软件，数据采用表示，比较采用完全随机设计单因素方差进行比较，组间比较采用lsd-t进行两两比较，若有差别，即具有统计学意义；采用重复性测量方差分析，对各组大鼠给药后不同时刻指标进行比较；p＜0.05即认为

差异显著具有统计学意义。

[0061]

各组大鼠给药后溃疡数目及面积组间、时间及交互比较，差异均有统计学意义(p＜0.05)。低、中、高剂量组给药后溃疡数目及面积均显著低于对照组(p＜0.05)，中剂量组及高剂量组给药后溃疡数目及面积均显著低于低剂量组(p＜0.05)，高剂量组给药后溃疡数目及面积显著低于中剂量组(p＜0.05)；低、中、高剂量组给药后7天、14天溃疡数目及面积均显著低于模型组(p＜0.05)，低、中、高剂量组给药后14天溃疡数目及面积均显著低于给药7天(p＜0.05)，对照组给药后各时刻溃疡数目及面积差异无统计学意义(p＜0.05)，结果见表2。

[0062]

表2各组给药第7、14天大鼠溃疡数目及面积变化比较(n＝8，)

[0063][0064][0065]

注：与对照组比较，

a p＜0.05；与低剂量组比较，

b p＜0.05；与中剂量组比较，

c p＜0.05；与给药7天比较，

d p＜0.05。

[0066]

结论

[0067]

复发性口腔溃疡对鸦胆子油口服乳液存在剂量依赖性，鸦胆子油口服乳液通过降低大鼠口腔溃疡数量与溃疡面积，可以达到治疗及预防复发性口腔溃疡的作用。

[0068]

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

[0069]

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。