难治性丙肝治疗研究

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1、难治性丙肝治疗的研究 北京大学第一医院 徐小元 教授 全球发布的有关丙型肝炎的共识 n1997年 美国NIH丙肝共识 n1999年 英国丙肝防治指南 n2000年 亚太丙肝共识 n2001年 美国NIH丙肝共识（新版） n2002年 法国丙肝防治指南 n2003年 中国中华医学会丙肝防治指南 n2004年 美国肝病学会丙肝的诊断和治疗 n2006年 美国胃肠病学会丙肝意见 n2007年 亚太丙型肝炎防治共识 难治性丙肝患者的定义 n难治性丙肝患者 n治疗前的判定 n体重85kg n基因1型 n高病毒载量 n治疗后的判定 n未获得SVR或复发 n治疗中的判定新的判定方法 n未获得RVR的患者 n

2、未获得pEVR的患者 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 基因型 (1型或非1型) 病毒载量 年龄 ALT水平 组织学变化 人种 体重 利巴韦林剂量 美国和非美国人 性别 影响治疗慢丙肝的相关因素基因型和病毒 载量是重要的影响因素 Wald Chi- Chi- Roche data on file. 认真分析治疗失败的原因 宿主因素 种族 年龄 性别 纤维化 体重 胰岛素抵抗 药物滥用 合并症 治疗因素 依从性差 不良反应 应用疗效不理想的治疗方案 病毒因素 基因型 病毒载量 治疗失败原因 如何减少治疗失败的发生? n不良反应的处

3、理 n抑郁 n贫血 n健康支持网络的建立 n疾病和治疗教育 n心理支持 n病友支援 n接受药物滥用辅导 n采用疗效更好、更高的治疗方案 n难治性慢丙肝患者（新药研究） n三期临床试验： n长效白蛋白干扰素( a-2b) n对无应答者的SVR:17.4% n对基因1型无应答者的SVR:10.7% n1次/2周优于1次/4周。 n需联用 n难治性慢丙肝患者 n二期临床试验： n可控缓释白蛋白干扰素(Omega ) n通过微型泵疗效可维持12个月 n装置和移去微型泵方法简单(约10-15分钟) n药物可分4次置入微型泵/y。 n需联用

4、 n难治性慢丙肝患者 n长效复合干扰素(BLX-883) n初步研究结果:12周HCV RNA平均减少4.7log n1次/2周 n难治性慢丙肝患者 n一期试验： n口服白蛋白干扰素() n难治性慢丙肝患者 n蛋白酶( )抑制剂: (特拉泼韦) (搏塞泼韦) the of the HCV- NS3/4 二期临床试验：PEG-IFNs++ 三药联合应用,对初治病人疗效提高

5、10%、疗程缩短（12 -24周）。 单药应用易耐药，需与IFNs联合应用。 n难治性慢丙肝患者 聚合酶抑制剂（ ）：包括核 苷类和非核苷类。 作用于NS5B、RNA聚合酶位点。 R1626、二期临床、口服、BID、4周、 80%基 因1型血清HCV RNA消失。 三药联合应用,疗程缩短。 单药应用易耐药，需与IFNs联合应用。 n 干扰素+双重滤过血浆净化等方法 快速降低慢丙肝患者血液中HCV RNA，清 除血液中的冷球蛋白和循环免疫复合物，重建慢 丙肝患者体内免疫环境。 n 感染HCV的黑猩猩进行双重滤过血浆净化（

6、 ,DFPP）治疗后， HCV RNA含量减少35%； n 9例丙肝患者接受DFPP治疗一小时后，在二 级血浆分离器后的血浆均检测不出HCV RNA。 难治性丙肝患者的治疗对策 n采用更为高效的治疗方案（针对普通干扰素治疗 失败的患者） nHALT-C 研究（ Peg-IFN a-2a联合利巴韦林） 研究（ Peg-IFN a-2a联合利巴韦林） n提高Peg-IFN a-2a 的剂量和疗程（针对具有多项 阴性预测因子的慢性丙肝患者） n西班牙高剂量诱导研究 研究 n提高利巴韦林的剂量 n一项探索性研究结果 HALT-C研究 普通干扰

7、素利巴韦林治疗无应答患者 PEG-IFN a-2a (40KD) 180 g qw + RBV 1000/1200 mg/日 完成48周疗程 Peg-IFN a-2aPeg-IFN a-2a 90 g qw 治疗 3.5 年 停止治疗 观察随访 HCV RNA (-)HCV RNA (+) 20 周 对肝脏疾病的进展进行评估 ML et al. . 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial. 观察抗病毒治疗后 HCV RNA持续阳性患者继续给予 长期干扰素治疗是否能减少发展成肝硬化、肝功能失 代偿、肝细胞癌、肝脏移植

8、的危险性 1. M, et al. 2004; 126: 1015 2. M, et al. 40th EASL 2005; 603 IFN IFN + RBV IFN IFN + RBV HALT- 0 10 20 30 40 50 60 28% 23% n= 219 385 60 169 12% 21% SVR (%) PEG-IFN a-2a 180 g利巴韦林治疗 PEG-IFN a-2a (40KD) 联合 RBV 治疗 普通干扰素 RBV 治疗无应答患者 PEG-IFN a-2

9、a 180 g/周 随访 周 72 随访 270 g + 利巴韦林 mg/天 PEG-IFN a-2a 180 g/周 + 利巴韦林 /天 随访 360 g + 利巴韦林 /天 PEG-IFN a-2a 180 g/周 高剂量PEG-IFN a-2a (40KD) 12周诱导治疗（ 西班牙研究）研究设计 Diago M, et al. 55th AASLD 2004; 522 n=72 随机分组 高剂量PEG-IFN a-2a 诱导治疗方案提 高SVR Diago M, et al. 55th A

10、ASLD 2004; 522 46% 35% 21% 38% 30% 18% EVR* SVR* 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 病毒学应答 (%) PEG-IFN a-2a 180 g/周 + (n=28) PEG-IFN a-2a 270 g/周 + (n=20) PEG-IFN a-2a 360 g/周 + (n=24) * EVR: HCV RNA 85kg) n= 46 47 47 47 HVL = 高病毒载量；ITT 利巴韦林起始剂量越高，基因1型患者的 SVR率越高 24 周48 周

11、利巴韦林 800 mg/天 利巴韦林 1000/1200 mg/天 利巴韦林 800 mg/天 利巴韦林 1000/1200 mg/天 PEG-IFN a-2a 180g/qw S, et al. Ann Med 2004; 140: 346 0 10 20 30 40 50 60 29 4241 52 n=101n=118n=250n=271 SVR (%) 标准剂量与低剂量相比，p=0.005 (24周与48周联合统计) 利巴韦林起始剂量越高，基因1型患者的 SVR率越高 Bain V, et al. 57th AASLD 2006;

12、 388 根据多变量逻辑回归分析，利巴韦林的暴露剂量是SVR的显 著预测指标；p10 mg/kg/天，SVR 率呈剂量依赖性 E, et al. Br J Clin 2006; 62: 699 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 SVR可能性 利巴韦林剂量 (mg/kg) 基因1型： PEG-IFN a-2a180 /周+利巴韦林 1000//天 观测值 中位值 95% 置信区间 利巴韦林总剂量越高，获得SVR率越高 基因1型 67% 57% 0 20 40 60 SVR (%) 80 62% 33% 100 n=

13、245 81 68 33 Reddy K, et al. Clin . 2007; 5: 124 PEG-IFN a-2a 180g/周+利巴韦林 1000//天；基因1型 97% 8097% 6080% 060% 利巴韦林累积暴露计量 变化趋势 p=0.01 10 30 50 70 90 利巴韦林总剂量越高，获得SVR率越高 基因2/3型 , EASL 2003 0 20 40 60 80 100 疗程中途停药24周内 依从性80 % SVR (%) 91 75 33 基因2/3型 现行的慢性丙肝标准治疗方案 n治疗12周

14、早期病毒学应答，是治疗中决定 治疗方案的最重要的因素。 n最新研究表明，采用更敏感的HCV RNA检 测方法在4周和12周根据HCV ，能更好的区 分患者的应答，从而采用更好的治疗方案 。 答定 快速病毒学 答（RVR*） 4周HCV RNA 阴 (2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12 * small (2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12 * small (60 000，可考虑抗病毒治疗 。 n应在有经验的肝脏中

15、心严密监测。给予从低到高 剂量和支持治疗，防止食道静脉曲张出血、感染 ，纠正低白细胞和血小板。 n考虑肝移植的丙型肝炎，最低候选标准与其他原 发性肝病相同。 HCV感染和肝移植 n肝移植后，在6个月内予以清空治疗，预防 丙型肝炎再出现。 n丙型肝炎一旦再出现（移植6个月后），对 严重疾病状态者，应考虑抗病毒治疗。首 选至少48周的聚乙二醇干扰素联合利巴韦 林。 n移植后早期避免过度的免疫抑制。 n移植后期，应当避免快速的类固醇撤退。 二、HCV感染和终末期肾脏疾病 n透析可能增加院内感染的危险，必须严格 遵守院内感染的标准预防措施。 n透析患者应定期检查抗-HCV和HCV RNA n透析工作者

16、定期检查抗-HCV。 n透析中的慢丙肝患者，不强制推荐肝活检 ，但肝活检结果影响治疗决定时，推荐肝 活检。 HCV感染和终末期肾脏疾病 n终末期肾脏疾病并维持透析的慢丙肝，推 荐单剂干扰素治疗。 n终末期肾脏疾病并维持透析的慢丙肝患者 ，除临床试验外，不推荐聚乙二醇干扰素 或利巴韦林治疗。 n肾移植后禁忌使用干扰素 三、地中海贫血和血友病HCV感染 n地中海贫血和血友病发生慢丙肝应考虑抗病毒治 疗。 n对地中海贫血的患者，还不能确定单剂聚乙二醇 干扰素或联合利巴韦林哪个更有效。 n地中海贫血患者骨髓移植后，停止免疫抑制剂后 ，可考虑抗病毒治疗。 n血友病患者肝活检的价值还不确定，如果必须肝 活

17、检，应由有经验者操作。 四、儿童的HCV感染 n围产期感染的诊断应依靠18个月龄以上时抗-HCV 的监测。 n如不满18个月，可在2个月时检测HCV RNA和肝 功。 PCR具有较高的阳性预测值，但如结果阴性，须 在15个月龄时重复检测抗-HCV，以确认未感染 HCV。 n如疾病不是快速进展，可在2岁以上予以治疗，但 是试验性的。 n初步资料表明，儿童对聚乙二醇干扰素的应答和 成人一样，可能还优于成人，儿童的利巴韦林相 加作用还需进一步评价。 五、HCV和HIV合并感染 nHIV/HCV混合感染，HCV感染为进展性（ /mm3时考虑治疗HCV。 n初治的HIV/HCV混合感染者，C

18、D4为100- 350/mm3，应立即予以HARRT，然后考虑 抗HCV治疗。 /mm3，应考虑抗HCV治疗，不需 HARRT。 HCV和HIV合并感染 n推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林48周治 疗丙型肝炎，基因1型者，应根据体重决定 利巴韦林量。 nHIV/HCV混合感染者，HCV基因1型，高病 毒负荷（800 000IU/mL），如肝活检显示 疾病早期（F 0/1），抗HCV治疗可暂缓。 nALT持续正常，抗HCV治疗证据不足，但 有中到重度纤维化者可考虑治疗。 n叠氮胸苷增加了乳酸血症和肝脏失代偿的 危险性，在抗HCV治疗时应避免使用。 六、HCV和HBV混合感染 n对慢性

19、HCV感染，推荐常规筛查HBsAg ，特别是 静脉药瘾和其他高危人群。 n慢性HCV感染而HBsAg 阴性，不一定需要检测 HBV DNA。 n对于混合感染，应当筛查肝癌标志，包括肝脏超 声和CT。 nHBV和HCV混合感染的抗病毒治疗选择和单病毒 感染一样。 n混合感染在决定抗病毒治疗，明确导致疾病的主 要病毒对决定治疗有帮助。 HCV和HBV混合感染 n对抗-HCV阳性、 HBsAg 阳性及HCV RNA阳性 者，推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。 n对抗-HCV阳性、 HBsAg 阳性，但HCV RNA阴 性，HBV DNA阳性者，可使用聚乙二醇干扰素 ，或核苷（酸）类似物或两者。 n丙肝患者如HBsAg 阴性，应接种乙肝疫苗。 七、HCV感染和肝外表现 n系统性混合型冷球蛋白血症、膜性肾小球肾炎或 血管炎患者应筛查HCV感染，如HCV RNA阳性， 考虑抗病毒治疗。 n膜性肾小球肾炎，肾功能受损（肾小球滤过率 50ml/min）应单剂干扰素治疗。 n对低分化非何杰金淋巴瘤，黏膜相关淋巴组织淋 巴瘤和脾淋巴瘤应筛查HCV感染，因抗HCV治疗 可诱导疾病缓解。 n具有危及生命的血管炎和器官衰竭者可考虑抗B 细胞治疗（，血浆滤过和环磷酰胺）。